近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)認(rèn)知智能全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉淇教授指導(dǎo)博士生張載熙和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Marinka Zitnik教授課題組合作，設(shè)計(jì)了一種基于圖表示學(xué)習(xí)和蛋白質(zhì)語言模型的深度生成算法PocketGen，生成與小分子結(jié)合的蛋白質(zhì)口袋序列和空間結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，PocketGen在生成成功率和效率方面均超過了傳統(tǒng)方法。相關(guān)成果以“Efficient Generation of Protein Pockets with PocketGen”為題于北京時(shí)間11月15日發(fā)表于《自然·機(jī)器智能》(Nature Machine Intelligence)期刊。
 

　　研發(fā)適用于科學(xué)發(fā)現(xiàn)任務(wù)的人工智能算法，例如功能蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，是認(rèn)知智能全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)重要研究方向。在藥物發(fā)現(xiàn)和生物醫(yī)療領(lǐng)域，設(shè)計(jì)與小分子結(jié)合的功能蛋白質(zhì)(例如酶和生物傳感器)具有重要意義。然而，基于能量?jī)?yōu)化和模板匹配的傳統(tǒng)方法計(jì)算速度慢、成功率低。基于深度學(xué)習(xí)的模型又存在分子-蛋白質(zhì)復(fù)雜相互作用建模難，序列-結(jié)構(gòu)依賴關(guān)系學(xué)習(xí)難等問題。因此，發(fā)展高效、高成功率且準(zhǔn)確反映物理化學(xué)規(guī)律的蛋白質(zhì)口袋生成算法是該領(lǐng)域的急切需求。
 

　　研究團(tuán)隊(duì)在前期蛋白質(zhì)口袋生成工作FAIR(NeurIPS 23 Spotlight)和PocketFlow(NeurIPS 24 Spotlight)的基礎(chǔ)上，研發(fā)了PocketGen(圖1)。PocketGen可以基于蛋白質(zhì)框架和結(jié)合小分子生成蛋白質(zhì)口袋序列和結(jié)構(gòu)(圖1a)。PocketGen主要由兩部分組成。第一部分為雙層圖Transformer編碼器(圖1b)：該模型受蛋白質(zhì)固有的層級(jí)結(jié)構(gòu)啟發(fā)，包括氨基酸層級(jí)編碼器和原子層級(jí)編碼器，學(xué)習(xí)不同細(xì)粒度的相互作用信息，并更新氨基酸/原子表示和坐標(biāo)。第二部分為蛋白質(zhì)預(yù)訓(xùn)練語言模型(圖1c)：PocketGen高效微調(diào)了ESM2模型，輔助氨基酸序列預(yù)測(cè)。具體方法為：PocketGen固定大部分模型層不變，僅微調(diào)部分適應(yīng)層參數(shù)，進(jìn)行序列-結(jié)構(gòu)信息交叉注意力計(jì)算，增強(qiáng)序列-結(jié)構(gòu)一致性。在實(shí)驗(yàn)中，PocketGen模型不僅在親和力和結(jié)構(gòu)合理性等指標(biāo)上超過傳統(tǒng)方法，在計(jì)算效率方面也有大幅提高(相比傳統(tǒng)方法提升超過10倍)。
 

　　圖1. (a) 用PocketGen進(jìn)行蛋白質(zhì)序列-結(jié)構(gòu)共同設(shè)計(jì)。(b) 雙層圖Transformer編碼器；(c) 蛋白質(zhì)預(yù)訓(xùn)練語言模型用于序列預(yù)測(cè)及高效微調(diào)技術(shù)。

 

　　進(jìn)一步地，團(tuán)隊(duì)在芬太尼和艾必克等小分子結(jié)合蛋白質(zhì)口袋設(shè)計(jì)任務(wù)中進(jìn)行了驗(yàn)證，并與新晉諾貝爾獎(jiǎng)得主David Baker教授實(shí)驗(yàn)室的生成模型RFDiffusion、RFDiffusionAA等進(jìn)行比較，驗(yàn)證了PocketGen的有效性。另外，還將PocketGen產(chǎn)生的注意力矩陣與基于第一性原理和力場(chǎng)模擬分析軟件得到的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比展示，表明基于深度學(xué)習(xí)的PocketGen具有較好可解釋性(圖2)。
 

　　圖2. 左側(cè)圖為薛定諤軟件分析的蛋白質(zhì)-小分子相互作用關(guān)系圖。在右側(cè)展示的是PocketGen兩個(gè)注意力矩陣頭的熱圖，與左側(cè)相互關(guān)系成功對(duì)應(yīng)上。

 

　　該工作推進(jìn)了深度生成模型用于功能蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，為進(jìn)一步理解蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)規(guī)律并開展生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證奠定了基礎(chǔ)，也展現(xiàn)了人工智能方法在解決藥物研發(fā)和生物工程領(lǐng)域重要科學(xué)問題上的優(yōu)勢(shì)。
 

　　中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)為本文第一單位，計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士生張載熙為本文第一作者，劉淇、Marinka Zitnik為本文共同通訊作者。本研究得到了中國(guó)科大陳恩紅教授、劉海燕教授等的寶貴建議，以及首屆國(guó)家自然科學(xué)基金青年學(xué)生基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(博士生)、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)優(yōu)秀博士生出國(guó)交流支持計(jì)劃和中央高校科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)等資助。